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        從分子設計角度:看蒽環類藥物結構及毒性

        2021-01-18 09:41:40

        蒽環類藥物,臨床上被廣泛用作抗腫瘤抗生素,是過去幾十年來研究較多且發展較快的一類抗癌藥物。這類結構由于構效較為清晰,也是藥物設計-合成人員非常熟悉的類別。隨著臨床數據的不斷積累,其具有統計意義的不良反應也成為了這類藥物的附屬特點。因此,了解蒽環類藥物的結構、機制、療效、毒性等概況是藥物設計合成人員日常知識儲備較好的方式。

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        蒽環類藥物發展歷史

        蒽環類藥物,1950年由H·Brockmann所命名,通常指的是蒽環類抗腫瘤抗生素,又叫做蒽環糖苷類抗生素。其結構通常由蒽環結構和糖苷兩部分組成,以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素為例,基本結構為蒽環與一個氨基糖以糖苷鍵相連。 

        1963年,柔紅霉素首先被合成,立即被應用于血液系統惡性腫瘤等疾病的治療,至今仍發揮重要作用。1968年,多柔比星問世,其同時具有抑制RNA與DNA合成作用,對RNA的抑制作用最強,抗瘤譜最廣,對各種生長周期的腫瘤細胞均有效。吡柔比星、表柔比星與多柔比星相比,其療效相當,心臟毒性更低,獲得廣泛應用;而脂質體ADM的問世,使心臟毒性進一步降低,同時具有某些腫瘤靶向性的特點。

        目前,臨床上常用的蒽環類藥物有柔紅霉素、多柔比星、吡柔比星、伊達比星、戊柔比星以及米托蒽醌等;廣泛地用于治療血液系統惡性腫瘤和實體腫瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及軟組織肉瘤等;其不良反應主要表現為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應、脫發等。

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        (部分蒽環類藥物結構)

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        蒽環類藥物國內相關指南

        蒽環類藥物,自上市至今已積累很多臨床數據,故而國內外對該類藥物所制定的指南也相對較多。在我國,不僅對其進行了分類治療指南,甚至對這類結構所產生的非常明確的不良反應(如嚴重的心臟毒),也制定了相關指南。國內指南包括(但不限于)以下:

        《中國蒽環類藥物治療惡性腫瘤專家共識》

        《中國蒽環類藥物治療淋巴瘤專家共識》

        《中國蒽環類藥物治療白血病專家共識》

        《中國蒽環類藥物治療乳腺癌專家共識》

        《中國蒽環類藥物治療泌尿系統惡性腫瘤專家共識》

        《中國蒽環類藥物特性專家共識》

        《中國蒽環類藥物應用心臟毒性處理專家共識》

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        蒽環類藥物顯著的不良反應

        臨床數據證實,蒽環類藥物的不良反應主要表現為心臟毒性、骨髓抑制、胃腸道反應等。在今天,任何一個藥物的上市,心臟毒性問題是必不可少的研究項目,而心臟毒問題也恰好是蒽環類藥物的重要軟肋之一,這也正是筆者總結這類藥物結構的緣由所在。

        心臟毒性

        蒽環類藥物導致的心臟毒性,按照出現的時間可以分為急性、慢性和遲發性。急性心臟毒性在給藥后的幾小時或幾天內發生,常表現為心臟傳導紊亂和心律失常,極少數病例表現為心包炎和急性左心衰。慢性心臟毒性在用藥后1年內發生,表現為左心室功能障礙,最終可導致心衰。遲發性心臟毒性在用藥后數年發生,可表現為心衰、心肌病及心律失常等。多數患者在蒽環類藥物給藥后可較快地發生心肌損傷,且隨著時間的延長愈加明顯。在給予蒽環類藥物數年后,超過50%患者可發生左心室亞臨床超聲變化,如后負荷增加或收縮能力下降。蒽環類藥物的慢性和遲發性心臟毒性與其累積劑量呈正相關。

         

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        骨髓抑制

        蒽環類藥物另一個常見的不良反應,為骨髓抑制,當前可通過給予重組人粒細胞集落刺激因子、重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、促血小板生成素和成分輸血等治療來解決?;颊咧行粤<毎陀?.0×109/L時應給予rhG-CSF,血小板數低于20×109/L時需靜脈輸注血小板,也可使用TPO等促進血小板恢復。在使用rhG-CSF、rhGM-CSF時應在化療結束后24~48h開始使用,不在化療前或化療過程中使用。

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        從作用機制來理解不良反應

        蒽環類藥物不良反應是如何產生的呢?這要看它的作用機制。最主要的為:蒽環類藥物嵌入DNA分子,非特異性插入相鄰堿基對之間,與核糖-磷酸骨架結合,導致DNA分子局部解螺旋,并可干擾拓撲異構酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈,從而阻礙DNA復制、轉錄和RNA合成過程。

        總的來說,蒽環類藥物作用機制有如下推斷:1)嵌入DNA堿基對之間,干擾DNA轉錄、信使核糖核酸(mRNA)合成;2)促使拓撲異構酶Ⅱ裂解DNA,破壞其3級結構;3)抑制DNA多聚酶Ⅰ,抑制DNA合成;4)產生氧自由基,破壞細胞膜功能,這與心臟毒性相關;5)主要由多藥耐藥基因(MDR1)介導耐藥,部分藥物之間有不完全交叉耐藥;6)抑制RNA合成所需濃度僅為抑制DNA合成濃度的1/10~1/6。

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        多種假說進一步支撐不良反應誘因

        氧自由基損傷學說

        在還原型輔酶I脫氫酶和多種還原酶的作用下,蒽環類藥物的蒽醌基團被還原成半醌自由基,完成電子傳遞過程后生成超氧陰離子和羥自由基,導致線粒體及微粒體脂質過氧化,損傷心肌細胞。同時,蒽環類藥物降低心肌細胞中抗氧化酶系如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的含量,使自由基、超氧化物不能被及時清除,加重心肌細胞的損傷。

        鐵離子代謝紊亂學說

        鐵調節蛋白與鐵效應元件的結合發生改變,可能也是蒽環類藥物心臟毒性的一個重要機制。蒽環類藥物進入體內,一方面,引起氧化反應,激活鐵調節蛋白,使轉鐵蛋白受體的表達增加,細胞內鐵沉積增加;另一方面,與鐵形成復合物,這種復合物不僅催化電子從巰基轉移給氧,形成活性氧,而且與心臟磷脂的親和力很高,結合后導致多種細胞器膜功能的損傷從而產生心臟毒性。

        鈣超載及代謝學說

        蒽環類藥物進入體內,一方面,可激活肌漿網上的Ca2+通道,使胞漿內Ca2+增加,此過程稱為心肌細胞鈣超載。鈣超載通過影響心肌的電活動從而誘發心律失常;另一方面,可抑制肌漿網膜上的鈣泵,使肌漿網攝取Ca2+能力下降,三磷酸腺苷(ATP)合成障礙導致心臟毒性。

        細胞凋亡學說

        蒽環類藥物可直接激活轉錄因子,上調腫瘤細胞Fas基因的表達、下調Bcl-2基因表達,增強p53蛋白表達啟動細胞凋亡程序,使得心肌細胞內鐵和過氧化氫進一步沉積,最終導致心力衰竭。3.jpg

        (舉例:多柔比星毒性的分子機制)

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        小結

        從不良反應來看,細胞毒類藥物存在的不良反應較為嚴重,是很正常的事情,但很難避免,因此,這也成為靶向藥物的快速發展的驅動因素之一。

        從藥物的臨床狀態來說,目前許多化療方案中均含有蒽環類藥物,當前循證醫學還不足以支持在相關化療方案中“去蒽環”,故當前該類藥物的臨床價值還很重要。

        從藥物結構設計來說,相信該類結構是許多同行非常熟悉的改造對象,一般而言,研究方向應該是腫瘤;但許多在研方向不是腫瘤的小伙伴就要注意了,當你設計一類藥物,且隨著活性的篩選將要碰觸到蒽環類結構時,就要多加考慮安全性問題了!當然,這也并不意味著這類結構就不能碰!

        此文引自于:藥渡

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