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        Biogen發家史:他山之石,能為我國的Biotech發展帶來怎樣的啟示

        2021-01-18 11:19:09

        勃?。˙iogen)是美國最有名的Biotech之一,總部位于馬塞諸塞州的康橋,2018年總銷售額108.9億美元,擁有員工總數7800人,是一家極為高效的公司。勃健的成功充滿了傳奇色彩,總結勃健的42年發家史我們不難發現,勃健是因技術而生,但借雞生蛋而發展壯大。以人為鏡,可知得失,以史為鏡,可知興替,勃健的發家歷程可以為我們帶來很多的啟示,讓我們的在實際工作中少走不必要的彎路。筆者在此總結勃健的發家歷程以供廣大同仁學習和交流,大部分信息是基于參考文獻,如存在理解錯誤,敬請包涵,如有疑問歡迎聯系Voyager88。版權所有,其它任何媒體在未經授權的情況下不得轉載、摘取文章的內容,侵權必究。

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        艱苦卓絕的創業歷程

        1953年沃森和克里克發現了DNA雙螺旋結構,這對生物學而言,是巨大的進步。然而在很長一段時間,人們并不能使用這一發現去推動生物技術的發展,直到70年代初期,因兩名科學家發現了基因重組過程而打破了多年的沉寂。當時很多科學家都認識到基因重組技術的巨大商用潛力,于是從大學出來成立了多個生物科技公司,其中包括最負盛名的Genetech、Amgen、Centocor和Biogen。Biogen公司成立于1978年,創始人團隊是來自多個名牌大學的著名生物學家,由哈佛大學教授Walter Gilbert擔任CEO。由于對基因技術的重要貢獻,該公司兩位創始人分別在1980年(Walter Gilbert)和1993年(Phillip Allen Sharp)獲得了諾貝爾獎。

        在成立之初,Biogen曾試圖用基因重組技術研發多種生物藥,發展路線與Genetech存在較高的相似性。憑借強大的技術,Biogen捷報不斷,一次又一次的捷報讓該公司融到了數千萬美元的資金。有了錢往往就有更多想做的事,80年代初期,Biogen開始在全球布局研發網絡,但事實上,Biogen和其它的生物技術公司一樣,融錢的速度永遠比不過燒錢的速度,到1984年時,該公司已經虧損超過1億美元,達到破產的邊緣。很多人甚至開始抱怨Gilbert,認為他有科研的睿智,但不具備商業的才華。

        為了維持生計,Biogen不得不授權產品,出讓專利?;蛟S這種做法在今天看來并不算什么,但在當時,Gilbert受到了業界的指責和批評,認為他把Biogen搞成了廣泛為美國、歐洲乃至日本的生產企業輸出技術的“技術專賣店”。事實上,不是這么做,Biogen很難逃脫倒閉的命運,因為那時的Biogen已是一個每天燒錢達10萬美元的機器。當然,技術不同于商品,掌握的人越多就越不值錢,不斷的出讓技術只會讓技術的價值不斷下滑,Biogen每年的技術轉讓費很快就跌到了2000萬美元以下。

        80年代中期是美國Biotech股市的低谷,Genetech、Amgen等不盈利的企業先后出現了財務危機,Biogen也無法幸免。內憂加外患,投資人對Gilbert的經營戰略極為不滿,1984年,Gilbert被迫下臺,CEO位置在空缺1年后,Biogen才迎來了第二位總裁,即James L. Vincent。Vincent是一位年輕有為而富有商業洞見的職業經理人,在加入Biogen之前,已先后擔任過雅培的首席運營官和聯合健康與科學產品公司的總裁。上任之后,Vincent很快就對公司進行了脫胎換骨地重組和改革,出售或關閉了所有歐洲業務,并試圖收回80年代初期授權出去的專利。

        關閉業務是很容易做成的事情,收回專利授權就不是那么容易了,然而出人意料的是Vincent做到了。Vincent上任之時,Biogen已經把持有的80%專利都授權予其它企業,經過數年的談判磋商,絕大多數專利都得以回收,到1989年時,總回收率高達90%。專利回收之后,Vincent又重新授權給了其它公司。隨著生物技術的不斷發展,很多專利的價值也發生了巨大的變化,經過二次授權后,Biogen的收入大幅增長,逐漸具備了償還債務的能力。

        盡管Vincent很努力,但當時的Biogen已積重難返,在1985-1988年間,該公司又累積虧損了7000萬美元。一方面是Vincent的積極減虧,另一方面是持續燒錢多年的研發項目逐漸獲得了突破,1986年,FDA批準了先靈葆雅的重組α干擾素(INTRON A),1989年,又批準了史密斯必成(GSK)的重組乙肝疫苗,有了兩個授權產品的上市銷售,Biogen的收入也有了實質性的增長,1989年,Biogen的營收達到2850萬美元,首次扭轉了盈虧,實現盈利321萬美元。隨著授權產品的不斷上市,公司收獲的授權費也不斷增加,到1991年時,Biogen對外授權的乙肝疫苗、乙肝診斷試劑、α干擾素和γ干擾素的總銷售額達6億美元,授權產品的暢銷使得Biogen的營收首次超過6000萬美元。

        扭轉盈虧之后的Biogen很快又成為了股市的寵兒,而有了資金的Biogen也可以快速擴充研發管線。1989年,Biogen開始研發一種水蛭素類似物(比伐蘆定),這是一種凝血酶抑制劑,在早期的臨床試驗中表現出巨大的潛力而被分析師一致看好,Biogen也此獲得了大量投資。除了比伐蘆定,當時Biogen研發管線中最受人期待的項目是β干擾素(Avonex),兩個項目的臨床試驗都在1994年走向了尾聲,Vincent甚至都為這兩大產品準備好了銷售隊伍。

        然而現實總是不如人意,1994年秋天,比伐蘆定的兩項三期臨床試驗數據揭曉,結果讓Biogen的高管瞬間發狂。樣本量高達4000多人的臨床試驗證實的不是Biogen想要的結果,而是按時比伐蘆定的療效不及肝素。因為該項目燒了太多的錢,終止比伐蘆定研究計劃的消息一經公開,有的股東甚至要起訴公司,因為比伐蘆定燒了他們太多的錢。然而比伐蘆定的失敗,并不是Biogen厄運的全部,1995年1月,德國先靈(拜耳)對外宣布要生產β干擾素-1a,這是Biogen對外宣稱擁有全部專利的產品,而且自己研發的Avonex仍然還處在臨床階段。如果說比伐蘆定的失敗使Biogen步入了寒冬,那β干擾素的問題讓該公司遭遇雪上加霜,公司再一次出現了虧損,短短半年內,股價持續下跌,從比56美元下降至35美元。

        1996年,Biogen自主生產的干擾素Avonex獲批上市,盡管相比德國先靈的Betaseron(β干擾素-1b)落后了三年,但巧妙地市場營銷使得Avonex在上市當年就擊敗了Betaseron,市場處方量占有率高達60%??吹奖桓偁帉κ謸屪呤袌龇蓊~,德國先靈不能就此善罷甘休,于是起訴了Biogen和FDA,認為FDA不應該對兩個β干擾素同時授予孤兒藥資格。事實上這是一場弄巧成拙的官司,最終FDA給出Avonex療效優于Betaseron的解釋,最終德國先靈敗訴。盡管Biogen在美國大獲全勝,但歐洲的官司戰才剛剛開始,雖然歐洲判決德國先靈在專利戰中勝出,但Biogen并不想放棄歐洲市場,該公司的強行上市,最終帶來了持續多年的專利戰。兩個公司的專利戰一直打到20世紀初,并且專利陰云一直籠罩著Biogen的未來,一旦失利,將會是巨額的賠償……

        盡管陰云籠罩,但Avonex的銷售持續走俏,到2002年時,凈銷售額已達10.44億美元。在干擾素上市后,Biogen相繼又開發了多個產品,但大部分未獲得成功,由于過度依賴干擾素,產品線面臨著枯竭的壓力。然而就在內憂未解時,外患又來了,默克雪蘭諾的β干擾素Rebif在美國獲批上市,賴以生存的β干擾素市場,受到前所未有的挑戰,而Biogen寄予厚望的alefacept(2003年獲批),因為安全性問題而注定無法掀起市場的波瀾,剩下的唯一寄托就是與Elan公司聯合開發的那他珠單抗。

        內憂外患下的Biogen,合并或被收購,或許是最好不過的事情。

        關于艾迪的故事

        每家biotech的發家歷程都充滿了艱辛,Idec又何嘗不是,而且與Biogen的經歷具有高度的相似性。1985年,Idec公司在圣迭戈成立,創始人是著名免疫生理學家Ivor Royston和癌癥學家Ron Levy與Richard Miller。鑒于創始人的技術專長,這是一家定位為專注腫瘤與免疫領域藥物開發的生物科技公司。1986年,該公司迎來了首位CEO William Rastetter,這是一位非常有魄力的科學家和風險投資家。

        1975年,科學家Kohler和Milstein發明了雜交瘤技術,單抗的商用潛力開始受到世人的關注,但因為免疫原性的原因而令科學家們非常失望。最早開發單抗的公司是Centocor,該公司的首個鼠源單抗在1986年獲得了FDA批準,但因為不良反應,Orthoclone OKT3并不能算是一個成功的產品。80年代以后,人們逐漸認識了單抗的結構,并開始思考使用人的氨基酸序列替換鼠源序列,而基因重組技術的逐漸成熟,為這一過程提供了可能。因為單抗的高特異性優點,當時很多公司都扎根于單抗的研發,而Idec成立之初的發展目標是治療非霍奇金淋巴瘤和自免疫與炎癥的單抗。

        盡管故事可以一筆帶過,但站在第一代單抗(鼠源)之上開發出第二代單抗(嵌合或人源)是一個曲折而漫長的過程。與其它biotech一樣,Idec在成立之初,也飽受資金的困擾,而且在很長一段時間內,技術并沒有獲得實質性突破,直到1993年,首個項目IDEC-C2B8才進入到1期臨床試驗。眾所周知,臨床試驗是最燒錢的,因為長期沒有產品上市,該公司長期持續虧損,到1995年時,累積虧損額度超過了8000萬美元。2期臨床結束后,IDEC-C2B8雖然展現出巨大的潛力,但Idec已經拿不出錢去籌備3期臨床試驗。于是CEO William Rastetter只好舍車保帥,拉著其老東家Genetech入伙,一同開發IDEC-C2B8。在Rastetter的撮合下,1995年3月,Genetech同意與Idec簽約,但Idec要放棄大部分權益。

        有了Genetech的資金注入,3期臨床試驗得以繼續,IDEC-C2B8最終在1997年11月獲得FDA的批準上市,而這個產品,就是大名鼎鼎的利妥昔單抗。盡管產品已經獲批,但該產品仍需要完成多項臨床試驗,在后來的7年時間里,Gentech累積投入了約6000萬美元。在利妥昔單抗獲批的第二年,Idec首次實現了盈利,至此,該公司結束了長達13年的凈虧損。在利妥昔單抗之后,Idec又開發了替伊莫單抗,定位是非霍奇金淋巴瘤二線治療,也就是利妥昔單抗的接棒者。由于利妥昔單抗的迅速走俏,Idec獲得了大量的資金,終有能力獨自完成藥物的開發,2002年,替伊莫單抗獲得FDA批準上市,成為首個獲得FDA批準的放射免疫治療藥物。

        有了產品,有了錢,此時擺在Rastetter面前的問題是如何去擴張。

        百健與艾迪聯姻

        百健與艾迪的合并源于巧合,原本兩家公司在談技術合作,但談著談著發現兩家公司在技術和產品上具有很高的互補性,所以合作性談判漸漸演變成合并性談判。經過幾個月的談判,2006年6月,雙方的意向達成,并開始考慮合并。2003年兩家公司的合并完成,Biogen股東以1.15:1的方式與交換IDEC的股票,根據當時的收盤價,Biogen漲55美分,至43.80美元,而IDEC跌3美分,至38.97美元,總交易價值約68億美元。交易完成后,Biogen股東獲得新公司49.5%的股份,而Idec股東獲得50.5%的股份,所以性質上是Idec收購了Biogen。合并之后的公司叫Biogen Idec,也就是今天所知的百健艾迪。合并之后的新公司年營收達20億美元,成為美國僅次于Amgen和Genetech的第三大生物技術公司。新公司由原Idec的CEO Rastetter出任董事會主席,而原Biogen的CEO Mullen擔任新CEO,總部設在馬塞諸塞州的劍橋。

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        雖然當時Biogen的營收和員工總數都是Idec的3倍,但Biogen研發管線“枯竭”,能拿出手的只有IDEC-211和兩個與Elan聯合研發的產品,而Idec的技術實力較強,研發管線相對更為豐富,擁有IDEC-151, IDEC-152和IDEC-114等多個處于臨床后期的單抗產品。由于與Elan聯合開發的那他珠單抗已經進入注冊階段,所以該公司對未來報以極高的期望。當時公司高管對外宣稱,合并之后的新公司將在未來5年里(2003-2007)節約3億美元的運營費用和1.75億美元的資金支出,營收將以15%的復合增長率增長,每股凈收益將以20%的復合增長率增長。

        借雞生蛋

        兩家公司合并之后,銷售額快速增長的確不假,但大大低于Mullen的預期,2003-2007年的營收復合增長率只有10%左右,而且新產品的研發也節節失利。隨著IDEC-151、 IDEC-152、IDEC-114、IDEC-211的相繼失敗,百健艾迪再次陷入了困境。2005年之后,該公司的領導層就已經意識到了危機,于是開始到處尋找借雞生蛋的機會。2005-2007年間,百健與多家公司達成研發合作,并試圖低價收購幾家可以協同的公司。

        Conforma Therap最先進入到了百健艾迪的視野,該公司兩個處在研發早期階段的項目吸引了百健艾迪的領導層,就如當時Mullen所言,Conforma的技術平臺和HSP90將為百健艾迪的抗腫瘤業務提供巨大的發展機遇,通過交易,百健艾迪會因Conforma團隊的融入而增加在抗腫瘤的成功機會。這筆交易的代價是1.5億美元首付款+1億美元里程金,對于當時的百健艾迪而言,已經并沒有多大的財務壓力,但遺憾的是這次交易似乎沒有給該公司的產品管線帶來質的改變。第二個進入百健艾迪視野的公司是Fumedica Arzneimittel,這是瑞士的一家小藥廠,而吸引百健艾迪是原因該公司有一個在德國使用多年的抗銀屑病藥——富馬酸二甲酯。富馬酸二甲酯在銀屑病領域的銷售幾乎名不見經傳,但該公司申請了多發性硬化的專利,并推進到了2期臨床階段。收購Fumedica可能是該公司歷史上最成功的交易,也是藥界最劃算的幾宗收購案之一,百健艾迪以不到兩億美元的成本就換回了一個超級重磅炸彈。在收購Fumedica之后,百健艾迪又一鼓作氣吃掉了Syntonix Pharma,這也是一家被白菜價吃掉的公司,但這家公司為百健艾迪帶來了兩個長效凝血因子,為后來百健艾迪的營收做出巨大的貢獻。

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        雖然百健艾迪的研發投入一直不低,但成功率卻低得“嚇人”,合并之初引以為傲的晚期項目幾乎以失敗告終,與Neurimmune大手筆達成的合作也沒有見到成效,相反低價買來的Fumedica和Syntonix卻成為后來的主要銷售額貢獻者。來自Fumedica的富馬酸二甲酯在2013年獲得FDA批準,當年的銷售額就達8.76億美元,很快就成為該公司的搖錢樹,而來自Syntonix的Eloctate和Alprolix在2014年獲批上市,第二年的總銷售額就超過了6億美元,憑借兩大產品,該公司迅速成為了血友病市場的主角。除了以上三大產品,該公司產品管線中的Tysabri(Elan)、Fampyra(Elan)、Zinbryta(PDL Biopharm)和Spinraza(Ionis)都是泊來品,只有Plegridy(聚乙二醇干擾素β)是純粹的原創藥物,而Plegridy僅僅是Avonex的升級品而已。因此,可以說在后續15年里,除了Ocrelizumab(羅氏銷售),該公司的自主研發對產品線貢獻,可以用一無所獲來形容。

        盡管自主創新藥研發幾乎“一無所獲”,但該公司的營收實現了持續高速增長,到2018年時,百健艾迪(后又改名作Biogen,譯作勃?。┑目偁I收達135億美元(銷售額109億美元),凈利潤近45億美元,總資產253億美元,不得不說“借雞生蛋”的成功之處。而“借雞生蛋”之所以能夠如此成功,是因為對多發性硬化領域的高度專注,因為這種專注,才得以抓住了所有成功的機會。時至今日,勃健積累了大量的資金,擁有強大的資金做后盾,該公司研發管線也逐漸豐富起來,破局是遲早的事。

        小結與討論

        勃健是無數biotech的縮影,在勃健的背后,無數家biotech“死”在了“成功的路上”。勃健的發展史見證了創業之初的艱辛,該公司之所以能夠成功,不只是因為他們擁有強大的技術團隊,更是因為他們有極富創見的職業經理人,正因為這兩種力量的存在,才使得兩家持續虧損長達十余年的企業存活了下來。

        如果僅僅是活了下來,勃健不足以讓世人所銘記,相反,該公司在自主研發幾乎“一無所獲”的條件下能夠在15年里保持13%的復合增長率增長更值得讓人深思。該公司并沒有發起大規模的并購,但巧妙地借雞生蛋卻讓該公司賺得盆滿缽滿。因此,決定一個公司的成敗或許不是技術本身,而是技術擁有者的戰略眼光和靈活利用技術的能力。

        此文引自于:藥事縱橫

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