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        深刻解讀:制藥企業藥物合成研發和CRO的區別

        2021-01-16 14:01:51

        制藥企業藥物合成研發和CRO的區別

        制藥企業藥物合成研發人員,與CRO(醫藥研發外包)合成人員的不同:

        CRO合成人員一般是medchem和process。medchem合成人員認為最自豪,最自鳴得意的就是,就是我一年做了多少化學反應,做了多少新的物質。而往往很多反應,只要反應,有他要的東西,不考慮如何優化,如何提純處理,就直接送制備色譜了,得到他要的產物,鑒定合成,工作就完成了。

        process合成人員的工作應該是藥物發現過程中的化學研究階段,將工藝放大生產出1kg級別,10kg級別規模的目標化合物,用于滿足臨床前研究、劑型、初步臨床的需求。

        一個合格的制藥企業藥物合成研發人員的工作主要是藥物仿制或者藥物發現過程中的化學研究的第三個階段:合成路線的確定、優化、驗證,含量測定以及質量標準的制定等,相比較CRO合成人員的合成工作來說要相對復雜繁瑣。這就要求合成研發工作者在必須掌握藥物合成發面的專業知識外,還要熟知藥物分析專業知識和注冊申報藥政法規知識。再者合成研發工作者的合成研發工作一切都是以藥物申報規范為準繩:

        1:在考慮工業化生產的條件下,打通工藝。工業化生產,這個條件就限制了很多實驗室的技術。例如:要得到比較純的物質,在這個條件下,就必須放棄柱層析,制備液相制備等等。只能從工藝上,后處理來想辦法。

        2:在打通工藝的基礎上,完成工藝參數的優化。這部分研究包括:

        (1)在不產生雜質的條件下盡量合并反應步驟。

        (2)在不影響收率和質量的條件下盡量減少溶媒和其他輔助原料。

        (3)盡量避免采用無水、無氧、易爆炸、易中毒工藝。

        (4)盡量避免采用價格昂貴的原輔料,避免高污染的工藝。

        (5)盡量對原輔料回收套用。

        (6)對溫度、壓力、反應時間及其他參數優化。

        3:雜質研究。在藥物合成工作中,雜質研究是重中之重,也是最難的。因為人用藥物的安全性和雜質的種類和限度是有很大的關聯性的。雜質研究一般包括以下方面:

        (1)雜質的鑒定、分離和制備。

        (2)雜質的關聯性研究(原料帶入、副產物、中間體等等)。

        (3)雜質的消除和避免

        (4)雜質限度的確定

        4:晶型研究。對于晶型研究也是一個難點。從事藥物研發的人都知道,不同的晶型API藥物的釋放度和吸收都是都很大差別的。原研廠家往往都是在工藝專利快到期的情況下,推出晶型專利,晶型專利相當于化合物專利。對于工藝專利來說還比較好繞開,最難的就是如何避開原研廠家的晶型專利。

        5:小試工藝驗證

        6:中試放大,做過中試放大的就會知道,在中試放大過程中有很多問題是小試中沒有碰到的。需要在結合中試設備的情況下,如何改進優化做到小試水平。

        7:中試工藝驗證。

        到這里,藥物合成研發人員的工作接近尾聲,接下來要做的是協助藥物研發分析人員,做質量研究。質量研究部分的工作也不亞于合成研發工作。在質量研究中的重點是分析方法的驗證,包括:

        (1)鑒別

        (2)雜質檢查

        (3)含量分析。

        在雜質檢查,和含量分析中都要考察分析方法的準確度、精密度、重復性、中間精密度、專屬性、檢測限度、定量限度、線性和范圍。

        質量研究涉及到藥物合成研發人員的就是雜質,要定性和定量雜質都是一件不容易的事情。對于已知雜質來說,還比較好說,買來雜質對照品就可以完成了雜質的定性和定量;但是未知雜質來說就復雜了,雜質一般是采用HPLC圖面積歸一化法,由于雜質與主成分的響應因子不一定相同,面積歸一化法不能真實的反映出未知雜質的含量。如果未知雜質小于國家或者ICH規定的雜質限度要求, 那還好說;如果高于規定要求,不僅要求把未知雜質分離出來,鑒定定位。到這里就要求藥物合成研發人員從工藝上考慮除去該未知雜質。

        到這里藥物合成研發人員的工作基本完成,最后就是協助注冊部門完成申報材料。

        此文引自于:化學酷

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